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La epilepsia es uno de los problemas neurológicos mas comunes a nivel mundial. Se estima que aproximadamente 2 millones de personas en los Estados Unidos tienen epilepsia y que el 3% de las personas en la población general tendrán epilepsia en algún periodo de su vida. [1] En años recientes, se han hecho avances importantes en el diagnostico y tratamiento. [2] Sin embargo, la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares por los cuales se desarrolla la epilepsia es aun incompleta.


Clasificación de la epilepsia


El término epilepsia abarca un numero diferente de síndromes cuya característica cardinal es una predisposición a crisis recurrentes sin provocación. Aunque se pueden clasificar crisis especificas de acuerdo a sus características clínicas (eje. Crisis complejas parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas),los síndromes epilépticos también pueden ser clasificados de acuerdo al tipo de crisis, la presencia o ausencia de anormalidades neurológicas o del desarrollo, y resultados electroencefalográficos (EEG). Por ejemplo, el síndrome de epilepsia mioclónica juvenil se caracteriza por la aparición de crisis mioclónicas, generalizadas tónico- clónicas y en menor frecuencia crisis de ausencia en adolescentes que tienen un nivel normal de intelecto, con resultados electroencefalográficos de descargas rápidas del tipo punta onda y poli puntas.


Los síndromes epilépticos caen en dos categorías muy amplias: generalizadas o parciales ( o relacionados a la localización). En epilepsias generalizadas, el tipo predominante de crisis comienza simultáneamente en ambos hemisferios cerebrales. Muchas formas de epilepsia generalizada tienen un componente genético muy fuerte; en la mayoría, la función neurológica es normal. En epilepsias parciales las crisis tienen su origen en uno o mas focos localizados en el sistema nervioso central (SNC), aunque pueden propagarse e involucrar a todo el cerebro. Se cree que la mayoría de las epilepsias parciales son el resultado de agresiones al SNC, pero en alguno casos la naturaleza de la falla nunca ha sido identificada.

 

Mecanismos de Epilepsias Generalizadas

Crisis de Ausencia


Las crisis de ausencia de la infancia son un síndrome epiléptico generalizado que comienza entre los 4 y 8 años de edad con crisis de ausencia y, muy raramente, con crisis generalizadas tónico-clónicas. Durante una crisis de ausencia, el paciente fija la mirada y detiene su actividad normal por algunos segundos, regresando inmediatamente a la normalidad sin tener alguna memoria de el evento. Como estas crisis pueden ocurrir cientos de veces al día, es muy común que se les de un diagnostico de déficit de atención o de ensoñación. Existe un patrón típico en el EEG de tres descargas generalizadas por segundo del tipo punta onda en crisis de ausencia de la infancia.


Durante muchos años el origen anatómico de las crisis de ausencia y los patrones electroencefalográficos que las acompañan han sido debatidos. Los resultados de algunos experimentos soportan las hipótesis que las crisis de ausencias originan en el tálamo. Por otra parte, se ha sugerido que la corteza cerebral por si misma puede ser el origen primario de esas convulsiones. Mas recientemente se cree que los mecanismos que las generan involucran una alteración en el circuito entre el tálamo y la corteza cerebral. Tres poblaciones neuronales están involucradas en este circuito: las neuronas de relevo talámicas, neuronas reticulares talámicas, y las neuronas piramidales corticales y alteraciones de este circuito para varios autores son la causa para este tipo de epilepsia. Otros datos sugieren que los canales de calcio tipo T pueden ser los principales culpables. Otros resultados dan énfasis a la importancia de la alteración de la función en los receptores para el GABA. Así mismo, la combinación de los factores mencionados puede estar involucrada, incluyendo cambios en la modulación del tallo cerebral. Estos conceptos ayudan a explicar el éxito del tratamiento farmacológico con Ethosuximida, el cual es útil únicamente en este tipo de epilepsia y su mecanismo de acción aparentemente es porque causa un bloqueo de los canales de calcio tipo T. Por otra parte de ha estudiado el efecto de la vigabatrina en diferentes modelos experimental animales de epilepsia tipo ausencia con descargas punta onda. Los resultados mostraron que los niveles de GABA incrementar de acuerdo a lo esperado y que el sitio mas activo fue el núcleo de relevo del tálamo contribuyendo a disminuir el inicio como a detener la actividad convulsiva sugiriendo que las neuronas gabaérgicas de el núcleo del tálamo mencionado están involucradas activamente en la terminación de la actividad punta onda lenta. Por otro lado evidencias recientes sugieren que los cambios en la inhibición sináptica durante la epilepsia del lóbulo temporal son resultado de la muerte selectiva o alteración de las interneuronas en campos o regiones especificas del hipocampo.


EPILEPSIAS GENERALIZADAS ASOCIADAS CON MUTACIONES DE CANALES IÓNICOS.


La mayoría de las epilepsias generalizadas tienen patrones complejos heredo familiares. Se han detectado mutaciones en genes que codifican las proteínas de los canales iónicos.


MECANISMOS DE LA EPILEPSIA PARCIAL.

Epilepsia Mesial del lóbulo temporal.


Las crisis parciales son las mas comunes en los adultos, a menudo se asocian con traumas craneoencefálico y tumores, la mas prevalente de estas crisis parciales complejas están relacionadas con el lóbulo temporal Mesial. Varios estudios electro fisiológicos han demostrado claramente el inicio ictal en estructuras de el lóbulo temporal Mesial, tales como hipocampo, amígdala y corteza para-hipocámpica. La resección quirúrgica de estas areas usualmente abole las crisis convulsivas . Las convulsiones pueden iniciar con alucinaciones olfatorias o gustatorias y sensaciones epigástricas o síntomas psíquicos tales como deja vú o despersonalización. Una vez que la crisis progresa puede pasar a perdida de la conciencia y el paciente puede hablar ininteligiblemente, con la mirada perdida o exhibir automatismos en labios y manos. Cuando se hace una resección quirúrgica en estos pacientes lo mas común que se detecta es esclerosis hipocámpica, existiendo una perdida selectiva de neuronas en el hilus dentado y el campo celular piramidal con relativa preservación de las células granulosas del giro dentado. La gliosis que acompaña a la perdida neuronal causa una retracción y endurecimiento del tejido. Los cambios mejor descritos son el crecimiento de las fibras musgosas de las células granulosas dentadas. El crecimiento de estas fibras musgosas que provienen de las células granulosas pueden llegar a conectar a las células granulosas vecinas resultando en un circuito excitatorio recurrente. Las células musgosas proveen una retroalimentación excitatoria a las inter neuronas GABAérgicas y la perdida de las conexiones de estas con las GABAérgicas remueven la inhibición de esta región en el giro dentado generando la híper excitabilidad, y afectando la actividad de las interneuronas inhibidoras. Por otra parte estas regiones son especialmente vulnerables a los daños cerebrales como hipoxia y traumas. Así mismo las nuevas neuronas generadas en el giro dentado pueden integrarse en circuitos anormales.


También se ha sugerido que una perdida de neuronas GABAérgicas en el subiculum esta implicada en la epilepsia del lóbulo temporal. Evidencias clínicas y experimentales sugieren que el subiculum juega un papel importante en el mantenimiento de la epilepsia del lóbulo temporal y una disminución en el número y actividad de estas neuronas GABAérgicas se ha observado en diferentes modelos experimentales, sugiriendo que dicho déficit favorece la aparición de la epilepsia.


Se ha demostrado recientemente que las lesiones cerebrales afectan principalmente a las neuronas inhibidoras o GABAérgicas y que la regeneración neuronal, tanto en numero, como en dendritas y sinapsis, es considerablemente mas rápida en las neuronas excitadoras glutamatérgicas que en las inhibidoras GABAérgicas generando al final de la regeneración un predominio de neuronas excitadoras sobre inhibidoras que contribuyen a la epileptogénesis.


MALFORMACIONES CORTICALES


Un área que se esta expandiendo rápidamente en la investigación de la epilepsia es el estudio de malformaciones en el desarrollo de la corteza cerebral. Estas malformaciones pueden generar displasias microscópicas hasta anormalidades globales como la lissencefalia (cerebro liso) o bandas sub corticales heterotópicas (doble corteza) y pueden ser clasificadas como enfermedad de la proliferación neuronal o de la organización cortical y estas malformaciones frecuentemente se relacionan con epilepsia.


Se ha demostrado que variantes en la forma de el hipocampo son mas frecuentes en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que en los individuos sanos sugiriendo que alteraciones del neuro desarrollo de esta región se asocian con esta condición.


Las heterotopías de la substancia gris son malformaciones bien definidas de la corteza que a menudo se asocian con epilepsia severa. Estos defectos se han relacionado con genes que incluyen al DCX y FLN1 que influyen la migración radial de las células post-mitóticas de la zona ventricular a la placa cortical y también una proporción de interneuronas corticales o gabaérgicas que emanan de la eminencia ganglionar del telencéfalo ventral. Los estudios morfológicos de estas heterotopías han mostrado que la densidad de las interneuronas es muy similar a la de la corteza sana pero dichas interneuronas muestran menos organización y mala orientación ya que se distribuyen al azar, en vez de tener la distribución observada en la corteza sana concluyéndose que las interneuronas dentro de la heterotopía probablemente emergen de la zona ventricular pero con organización local anormal que influye o favorece la epileptogéneisis de dicha lesión. Estas alteraciones genéticas mencionadas se han relacionado con alteraciones en la generación adecuada y funcionamiento de los circuitos durante el desarrollo cerebral, lo cual requiere de tiempos precisos de migración y diferenciación celular. La disrupción de este desarrollo puede generar enfermedades neurológicas y psiquiátricas.


Los circuitos neuro corticales dependen muy especialmente de la interneuronas GABAérgicas inhibitorias, las cuales migran de fuentes sub corticales ya mencionadas. Se ha demostrado que el factor de crecimiento hepatocítico favorece la migración de dichas interneuronas y una disminución de los niveles del HGF generan hasta un 50% de reducción en el numero de interneuronas GABAérgicas en estados embrionarios y perinatales. Los estudios en modelos animales de roedores que presentan estas alteración exhiben actividad epiléptica espontanea, estados de ansiedad y una susceptibilidad mayor a la inducción farmacológica de la epilepsia observándose en la neocorteza una dramática disminución en el numero de interneuronas GABAérgicas, especialmente en el giro del cíngulo y regiones parietales corticales.


CÉLULAS CHANDELLIER Y EPILEPSIA


Hay un numero de anormalidades estructurales diferentes que son frecuentemente encontradas en la corteza de los pacientes epilépticos, sin embargo esas alteraciones no son intrínsecamente epileptogénicas dado que algunos de esos pacientes son epilépticos mientras otros con anormalidades similares no lo son o desarrollan epilepsia después de un tiempo mas prolongado. Algunos autores han propuesto que la célula inhibidora o GABAérgica tipo chandellier es el componente clave del circuito cortical, el cual afectándose genera la epilepsia humana, especialmente en la neocorteza y en la epilepsia del lóbulo temporal.


Existen dos clases principales de neuronas en la neocorteza, las células piramidales y las no piramidales. La célula chandellier es un tipo de no piramidal o interneurona GABAérgica y se distingue por inervar el segmento inicial del axón y dada esta ubicación aparenta ser estratégicamente importante para el control de la excitabilidad de la neurona piramidal. También son consideradas como las mas poderosas interneuronas inhibitorias corticales. Dado que las neuronas piramidales son la principal fuente de axones eferentes corticales y de colaterales intra corticales, ellas son responsables para la propagación de la actividad epiléptica. Esto hace que las células chandellier sean particularmente relevantes en la epilepsia.


POTENCIAL TRANSITORIO DEL RECEPTOR VANILOIDE 1 (TRPV1)


La epilepsia es una de las enfermedades mas comunes en el departamento de la neurología y es causada por múltiples tipos de perturbaciones entre el balance normal de excitación e inhibición en el sistema nervioso central. Recientemente se han obtenido datos de la acción del TRPV1, sugiriéndolo como un blanco para el tratamiento anti-epileptogénico. La activación de este TRPV1 modula la actividad sináptica, facilitando la potenciación de largo plazo y suprimiendo la depresión de largo plazo de las neuronas hipocámpicas .

El incremento de la excitabilidad de las células piramidales también se relaciona a este TRPV1 ya que incrementa el arribo a la corteza cerebral de la información sensorial que proviene de diferentes regiones. Este incremento en el arribo de excitación a la corteza cerebral favorece la actividad de las regiones no bien reguladas por las neuronas inhibidoras favoreciendo la epileptogénesis.


INTERLEUCINAS, INFLAMACIÓN Y EPILEPSIA


Actualmente existen evidencias considerables, que el nivel de expresión de las citokinas pro- inflamatorias, como la interleucina 6 y la interleucina 1 beta, incrementan en el sistema nerviosos central durante condiciones neuroinflamatorias, generando múltiples consecuencias entre las cuales existe neurodegeneracion y epileptogénesis. Hay hipótesis que indican que las interleucinas mencionadas contribuyen al desarrollo de la epilepsia a través de varios mecanismos, incluyendo los efectos clásicos, sobre la supervivencia neuronal y las vías de transcripción y modificación transitoria de los canales iónicos. Cuando se cuantifican los niveles de la interleucina 1 beta expresada por la micro glía y astrocitos, se observa que incrementan 4 horas después del inicio del estatus epiléptico observándose que existe una relación muy estrecha entre la inflamación cerebral y la epilepsia tanto experimental como clínica. Los estudios experimentales en roedores muestran que la reacción infamatoria cerebral puede incrementar la excitabilidad neuronal, alterar la sobrevivencia celular, e incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Por otra parte también se ha observado que algunos tratamientos anti infamatorios reducen la actividad convulsiva en modelos experimentales y también en algunos casos clínicos de epilepsia considerándose que la inflamación puede ser un factor común que contribuya o predisponga a la ocurrencia de crisis convulsivas y muerte celular, abriendo nuevas perspectivas en el tratamiento farmacológico de la epilepsia. Por otra parte el IL -1Ra o antagonista del receptor de la interleucina 1 genera una neuroprotección y disminuye la actividad convulsiva en diferentes modelos experimentales sugiriendo que el mecanismo de acción de la neuroprotección incluye una regulación a la baja de calcio y otros iones.


Cuando se aplican IL 1BETA y la IL-6 en roedores se observa moderada actividad epiléptica y también un incremento significativo del glutamato mientras que el GABA disminuye significativamente en los grupos tratados por las interleucinas, sugiriendo que las interleucinas mencionadas promueven o inducen la epilepsia por el incremento de glutamato y la disminución del GABA en la corteza cerebral y el hipocampo. Se ha demostrado también que la administración intra nasal de la IL -6 incrementa la severidad de la epilepsia inducida químicamente en ratas.

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